L'immunodéficience combinée sévère CD3 delta, maladie génétique rare et mortelle, peut être mise en œuvre dans un traitement ponctuel à l'aide des dernières technologies d'édition du génome, selon une nouvelle étude de l'UCLA. Une mutation du gène CD3D, également connu sous le nom de CD3 delta SCID, perturbe la formation de la protéine CD3 delta, nécessaire à la génération correcte de lymphocytes T à partir de cellules souches sanguines.
Bébés incapables de combattre les infections dues à une déficience en lymphocytes T
Les bébés atteints de CD3 delta SCID naissent incapables de combattre les infections dues à une déficience en lymphocytes T et meurent souvent dans les deux premières années de leur vie s'ils ne sont pas traités. Le seul traitement actuellement disponible est une greffe de moelle osseuse, mais ce processus comporte également de graves dangers.
Dans une étude publiée dans la revue Cell, des chercheurs ont démontré comment corriger la mutation qui conduit au CD3 delta SCID dans les cellules souches sanguines et restaurer leur capacité à former des lymphocytes T. Cette technique d'édition du génome est connue sous le nom d'édition de base.
Eli et Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research à UCLA, auteurs principaux de l'article, dont les laboratoires travaillent ensemble pour développer une thérapie potentielle. Donald Kohn et Dr. C'est la maison de Gay Crooks.
Le laboratoire de Kohn a déjà créé des thérapies géniques efficaces pour un certain nombre d'anomalies du système immunitaire, y compris divers types de SCID. D., hématologue et immunologiste pédiatrique au Centre de recherche de l'Hôpital pour enfants de l'Alberta au Canada. Nicola Wright lui a demandé, ainsi qu'à ses collègues, de se concentrer sur le CD3 delta SCID alors qu'elle cherchait une meilleure option de traitement pour ses enfants.
La population mennonite migrant entre le Canada et le Mexique est très sujette au CD3 delta SCID. Wright a poursuivi: «Parce que les nouveau-nés au Mexique ne sont pas testés pour le SCID, je rencontre souvent des bébés qui sont diagnostiqués tardivement et qui reviennent au Canada assez malades.
Grace McAuley, une chercheuse qui a rejoint le laboratoire à la fin de sa dernière année à l'UCLA, a proposé une idée risquée lorsqu'elle a présenté la demande de Kohn Wright à son laboratoire.
Kohn, un professeur respecté de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire, ainsi que de pédiatrie, a déclaré : « Grace nous a recommandé d'essayer l'édition de base, un outil relativement nouveau que mon groupe n'avait jamais exploré auparavant.
L'édition de base est une méthode très sensible d'édition du génome qui permet aux chercheurs de corriger les mutations d'ADN à une seule lettre. Les quatre blocs de construction chimiques de l'ADN sont A, T, C et G. Ces bases se rejoignent pour former les "échelons" de la structure en échelle à double hélice de l'ADN.
Contrairement à d'autres plates-formes d'édition de gènes telles que CRISPR-Cas9, qui coupent les deux brins du chromosome pour remplacer l'ADN, l'édition de base convertit chimiquement une lettre de base d'ADN en une autre (par exemple, A à G), laissant le chromosome intact.
"Au début, lorsque l'édition de base ne fonctionnait pas, j'avais une courbe d'apprentissage très abrupte", explique McAuley, qui est maintenant étudiant à la maîtrise et au doctorat à l'UC San Diego et est le premier auteur de l'étude. Mais j'ai insisté pour avancer. Mon objectif était d'aider à apporter ce traitement à la clinique dès qu'il pourra être fait en toute sécurité.
David Liu, le créateur de l'arrangement de base et chercheur au Broad Institute, a contacté McAuley pour obtenir des conseils sur la façon d'évaluer la sécurité de la méthode pour cette utilisation particulière. McAuley a finalement découvert un régulateur de base très efficace pour inverser la mutation génétique qui cause la maladie.
Trouver des cellules souches de patients pour l'étude UCLA a été difficile en raison de la rareté exceptionnelle de la maladie. L'initiative a pris de l'ampleur lorsque Wright a donné aux scientifiques des cellules souches sanguines d'un patient CD3 delta SCID qui avait subi une greffe de moelle osseuse.
Au cours de trois expériences de laboratoire, l'éditeur de base a réparé en moyenne 71 % des cellules souches du patient.
Chargé de cours clinique en rhumatologie à l'UCLA, le Dr. Gloria Yiu et McAuley ont ensuite testé si les cellules réparées pouvaient se transformer en lymphocytes T. Yiu a utilisé des organoïdes thymiques synthétiques, qui sont des répliques de tissus fabriqués à partir de cellules souches qui imitent le thymus, l'organe chez l'homme où les cellules souches sanguines se transforment en cellules T.
Les organoïdes thymiques artificiels ont développé des lymphocytes T matures et entièrement fonctionnels après avoir reçu les cellules souches sanguines corrigées.
"L'organoïde thymique artificiel était un outil approprié pour démontrer que l'édition de base des cellules souches des patients peut améliorer le défaut décrit dans cette maladie, car il stimule très efficacement la production de cellules T matures", a déclaré Yiu, qui est également l'un des premiers auteurs de l'article.
McAuley a ensuite utilisé une greffe de souris pour étudier la durabilité des cellules souches réparées. Le fait que les cellules réparées étaient encore présentes quatre mois après la transplantation a prouvé que l'édition de base avait réussi à corriger la mutation dans les vraies cellules souches sanguines auto-renouvelables. Les résultats montrent que les cellules souches sanguines corrigées peuvent durer dans le temps et produire les lymphocytes T dont les patients ont besoin pour rester en bonne santé.
Crooks, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire, a commenté: «Cette étude était une magnifique image de la science collaborative, où le besoin clinique et l'expertise scientifique se sont réunis. Chaque membre de l'équipe a joué un rôle crucial dans la réussite du projet.
L'équipe de l'étude collabore actuellement avec Wright sur un essai clinique pour les nourrissons atteints de CD3 delta SCID du Canada, du Mexique et des États-Unis.
Les National Institutes of Health, la V Foundation, la AP Giannini Foundation, la Bill and Melinda Gates Foundation, le Howard Hughes Medical Institute et la Jeffrey Modell Foundation ont financé cette étude.
L'approche thérapeutique décrite dans cet article n'a été utilisée que dans des essais précliniques et n'a pas été testée chez l'homme ni approuvée par la Food and Drug Administration comme étant sûre et efficace pour une utilisation chez l'homme. La technique est couverte par une demande de brevet déposée par le groupe de développement technologique de l'UCLA au nom des avocats de l'Université de Californie, répertoriant Kohn et McAuley comme co-inventeurs.
Source : newsroom.ucla.edu/release
📩 21/03/2023 12:26