Les effets d'un contrôle génétique réduit des cellules sénescentes sur la santé et la longévité doivent encore être étudiés.
Les cellules vieillissantes s'engagent dans un processus connu sous le nom de transcription cryptique, où elles créent des transcrits d'ARN à partir de courtes séquences insérées dans certains gènes. Les cellules sénescentes sont des cellules qui continuent d'exister dans le corps même si elles ont cessé de se diviser. Le mécanisme sous-jacent à l'expression de ces transcrits a longtemps intrigué les chercheurs, et la fonction, le cas échéant, de ces transcrits est inconnue. Bien qu'il y ait encore des préoccupations sans réponse, Payel Sen, biologiste moléculaire à l'Institut national sur le vieillissement des National Institutes of Health (NIH), et ses collègues commencent à comprendre comment les changements épigénétiques affectent la transcription cryptique.
Le groupe a rapporté que les histones altérées, qui sont des protéines avec lesquelles l'ADN est étroitement replié dans un chromosome, perdent leur emprise sur l'ADN, permettant potentiellement une fausse réplication de régions cryptiques dans les gènes (leur étude a été publiée en ligne le 30 mars dans Nature Aging).
Les cellules sénescentes ont été découvertes pour la première fois pour effectuer une transcription cryptique dans la levure et les vers, ce qui a ensuite été confirmé dans les cellules de mammifères. Bien que son rôle, en particulier dans les cellules de mammifères, ne soit pas encore entièrement compris, la transcription cryptique peut être préjudiciable : les cellules de levure ont vécu plus longtemps avec la suppression de la transcription cryptique. Étant donné que les transcrits ont une coiffe à cinq chambres, une caractéristique qui permet la synthèse des protéines, Sen émet l'hypothèse qu'ils peuvent être traduits en petites protéines.
Il note que ces transcriptions peuvent simplement être du "bruit transcriptionnel" et "utiliser des ressources essentielles dans la cellule", ce qui réduira l'efficacité des cellules âgées.
Le biologiste moléculaire italien Francesco Neri, qui n'a pas participé à l'étude, pense que ces transcriptions peuvent agir comme "des ARN nocifs et/ou des protéines tronquées qui peuvent interférer avec les processus cellulaires", dans un e-mail à The Scientist.
La recherche sur le vieillissement et la longévité peut grandement bénéficier de la compréhension de comment et pourquoi ces transcriptions défectueuses sont produites dans les cellules sénescentes, ainsi que de la manière dont elles affectent la cellule elle-même. Par exemple, savoir si ces cellules sénescentes se développent moins efficacement ou produisent de petites protéines nocives pourrait éventuellement conduire à de nouvelles façons de préserver la jeunesse.
Vous et votre équipe avez entrepris de démêler les changements épigénétiques qui déclenchent la formation d'ARN cryptiques chez les mammifères car il reste encore de nombreuses questions sans réponse sur ces molécules.
Étant donné que les transcrits cryptiques sont difficiles à identifier à l'aide des méthodes traditionnelles de séquençage d'ARN et à les séparer des autres transcrits d'ARN, les chercheurs ont eu du mal à déterminer les causes de la transcription cryptique dans les cellules humaines. En séquençant les premiers nucléotides d'ARN d'intérêt, l'équipe a utilisé une méthode de séquençage nucléaire de précision connue sous le nom de PRO-cap pour déterminer l'emplacement de départ de la transcription de l'ADN. Cette méthode consiste à ajouter des nucléotides marqués à la biotine aux brins d'ARN en évolution pour arrêter brusquement la transcription.
Ces étiquettes de biotine agissent comme des marqueurs pour distinguer l'ARN nouvellement produit des anciens transcrits épissés qui sont insuffisants pour détecter le site de début de la transcription.
Les chercheurs ont créé des cohortes de cellules jeunes et sénescentes en laboratoire en utilisant la même lignée cellulaire pulmonaire humaine, en élevant la cohorte vieillissante pendant 50 cycles de division cellulaire de plus que la cohorte plus jeune. À l'aide de PRO-cap, les scientifiques ont découvert que les transcriptions cryptiques sont produites à des taux comparables dans les cellules jeunes et vieillissantes, démontrant que la transcription cryptique se produit en continu tout au long de la vie d'une cellule. Cependant, les chercheurs ont découvert de nombreuses régions cryptiques spécifiques aux cellules sénescentes et pouvant servir à des fins liées à l'âge. Selon Neri, il est tentant de considérer la transcription cryptique comme une "caractéristique du vieillissement".
Les scientifiques ont découvert que les gènes contenant la région cryptique dans les cellules sénescentes sont plus longs que le gène humain typique car ils ont des introns plus longs. Cette longueur supplémentaire peut conduire à des interactions plus longues entre le brin d'ADN et l'ARN polymérase, augmentant la probabilité d'une transcription défectueuse.
L'équipe de recherche a utilisé des cellules cultivées en laboratoire pour faire sa découverte, mais ils devaient encore confirmer que la transcription cryptique se produit également chez les animaux. Lorsque l'expérience a été répétée dans des cellules hépatiques de souris, l'équipe a découvert que les souris âgées (22-24 mois) présentaient des niveaux de transcription cryptique plus élevés que les souris plus jeunes. (2-4 mois). Les gènes de souris hébergeant ces régions cryptiques étaient plus longs que d'habitude, similaires aux cellules pulmonaires humaines.
Fait intéressant, des régions cryptiques ont été découvertes presque exclusivement dans des lignées cellulaires femelles de souris. Le fait que les souris femelles de cette étude aient trois mois de plus que les souris mâles rend l'interprétation encore plus difficile. Sen affirme qu'il n'y a pas de différence d'âge significative et cite une nouvelle étude qui a découvert des différences entre les sexes dans la transcription cryptique des cellules souches de souris.
L'équipe doit encore déterminer s'il s'agit d'une corrélation significative et si la transcription cryptique affecte les protéines membranaires de quelque manière que ce soit. Beaucoup de ces longs gènes codent pour des protéines présentes à la surface des cellules, y compris celles impliquées dans l'adhésion, la communication et la signalisation de cellule à cellule.
Sen vise à déterminer si la transcription cryptique est un sous-produit de la dérégulation ou se produit de manière contrôlée dans certains gènes, avec une préférence pour les longues lignées. Selon lui, la prochaine étape serait de déterminer si divers groupes de régions cryptiques sont exprimés dans divers types de cellules, car cela donnera du poids à l'idée que les régions cryptiques sont contrôlées. En fait, note Neri, de nombreuses études ont découvert des groupes supplémentaires de régions cryptiques.
Après avoir découvert plus de 350 sites cryptiques dans des cellules humaines sénescentes, les chercheurs ont étudié les processus sous-jacents au processus dans les cellules pulmonaires humaines qu'ils avaient cultivées. Les chercheurs étaient particulièrement intéressés à comprendre si les changements chimiques qui desserrent l'attachement des histones à l'ADN pourraient préparer ces régions à la transcription.
Les scientifiques ont utilisé l'immunoprécipitation de la chromatine, une méthode pour isoler l'ADN des cellules et le couper pour créer des fragments encore attachés aux histones. L'utilisation d'anticorps spécifiques d'histone peut alors être utilisée pour isoler ces fragments pour examen. Sen et ses collègues ont comparé les quantités d'acétylation des histones qui démêlent l'ADN et permettent la transcription, avec les niveaux de méthylation des histones qui entourent l'ADN et le "ferment", le rendant inaccessible à la transcription.
Le schéma précis de méthylation des histones dans les régions cryptiques humaines identifié par les chercheurs est cohérent avec les schémas précédemment décrits chez la levure et les vers. Le fait que les cellules sénescentes contiennent plus d'histones "on" acétylées et moins d'histones "off" méthylées suggère que lorsqu'il existe une corrélation entre les modifications d'histones et l'âge cellulaire, les modifications d'histones peuvent révéler des sites cryptiques généralement cachés dans les cellules jeunes. Sen affirme que «l'érosion de l'épigénome» aux emplacements cryptiques liés à la sénescence dans les cellules sénescentes peut augmenter la transcription défectueuse. Les scientifiques ont remarqué un modèle unique de méthylation accrue sur l'histone 3, malgré une diminution globale de la méthylation de l'histone dans les cellules sénescentes. Ce modèle fournit une preuve supplémentaire que les changements épigénétiques sont à l'origine de la transcription cryptique, car ils sont généralement observés aux positions de départ de la transcription dans des séquences appelées promoteurs.
Source : the-scientist.com/news-opinion
📩 07/04/2023 15:46