Une étude a expliqué pourquoi certaines immunothérapies ne fonctionnent pas toujours comme prévu. La recherche pourrait aider les professionnels de la santé à déterminer quels patients atteints de cancer bénéficieraient le plus des médicaments appelés inhibiteurs du blocage des points de contrôle.
Les inhibiteurs du blocage des points de contrôle, une classe de médicaments anticancéreux, se révèlent prometteurs dans le traitement de certains patients atteints de cancer. Ces médicaments relâchent la pression sur la réponse des lymphocytes T du corps, permettant ainsi aux cellules immunitaires d'attaquer les tumeurs.
Certaines tumeurs contiennent de nombreuses protéines mutantes et des études ont montré que ces patients réagissent mieux à ces médicaments. Les scientifiques pensent que cela est dû au fait que ces protéines fournissent de multiples cibles aux cellules T pour attaquer. Cependant, les inhibiteurs du blocage des points de contrôle ne parviennent pas à traiter au moins 50 % des individus dont les tumeurs présentent un fardeau mutationnel important.
Une étude récente du MIT propose une explication potentielle pour expliquer pourquoi cela pourrait être le cas. Dans une étude chez la souris, les chercheurs ont découvert que l’évaluation de la diversité des mutations au sein d’une tumeur permettait de prédire beaucoup plus précisément si le traitement serait efficace que l’analyse du nombre total de mutations dans la tumeur.
Cette information, si elle est confirmée par des études cliniques, pourrait aider les professionnels de la santé à sélectionner les patients qui répondront favorablement aux inhibiteurs du blocage des points de contrôle.
Les médicaments de contrôle immunitaire, bien que très efficaces dans de bonnes conditions, ne sont pas utiles pour tous les patients atteints de cancer. Selon les chercheurs, cette découverte « démontre clairement le rôle de l’hétérogénéité génétique du cancer dans la détermination de l’efficacité de ces traitements ».
Une petite proportion de tumeurs dans tous les types de cancer présentent ce qu’on appelle une charge élevée de mutations tumorales (TMB) ; Cela signifie que chacune de leurs cellules possède un nombre très élevé de mutations. Certaines de ces tumeurs présentent des anomalies dans le processus de réparation de l’ADN, le plus souvent dans le mécanisme de réparation des mésappariements d’ADN.
On pense que ces tumeurs sont des candidats attrayants pour le traitement par immunothérapie, car elles contiennent un grand nombre de protéines altérées et fournissent un grand nombre de cibles potentielles à attaquer par les lymphocytes T. Le pembrolizumab, un inhibiteur du blocage des points de contrôle qui active les cellules T en inhibant la protéine PD-1, a reçu l'approbation de la FDA ces dernières années pour traiter divers types de tumeurs à TMB élevé.
Cependant, un examen plus approfondi des individus recevant ce traitement a révélé que, malgré le fardeau mutationnel élevé de leurs tumeurs, plus de la moitié n'ont pas répondu efficacement ou n'ont montré que de brèves réponses. L'équipe du MIT a cherché à comprendre pourquoi certains patients réagissent plus efficacement que d'autres en créant des modèles de souris qui ressemblent étroitement au développement de tumeurs à TMB élevé.
Ces modèles de souris portent des mutations dans les gènes qui favorisent la croissance des cancers du côlon et du poumon, ainsi qu'une mutation qui désactive le système de réparation des mésappariements d'ADN lors de la formation de ces tumeurs. Les tumeurs développent par conséquent beaucoup plus de mutations. Les chercheurs ont été surpris d’apprendre qu’aucune des souris n’a répondu positivement au médicament inhibiteur du blocage des points de contrôle qui leur a été administré.
« Nous avons constaté que nous désactivions très efficacement le processus de réparation de l’ADN, ce qui conduisait à de nombreuses mutations. Les tumeurs avaient la même apparence que les tumeurs malignes chez l'homme, mais l'infiltration des lymphocytes T n'a pas augmenté et elles n'ont pas répondu à l'immunothérapie, note Peter Westcott, professeur adjoint au Cold Spring Harbor Laboratory.
Les scientifiques ont découvert que cette absence de réponse était due à une caractéristique telle que l’hétérogénéité intratumorale. Cela montre que même si les tumeurs présentent diverses mutations, la plupart des autres cellules ne présentent généralement pas les mêmes modifications que les cellules tumorales. Par conséquent, chaque mutation cancéreuse est « sous-clonale » ou exprimée dans un petit nombre de cellules.
Les chercheurs ont exploré ce qui se passe dans d’autres études en faisant varier l’hétérogénéité des tumeurs pulmonaires chez la souris. Les inhibiteurs du blocage des points de contrôle se sont révélés très efficaces dans les tumeurs présentant des mutations clonales. En combinant des cellules tumorales présentant diverses mutations, les scientifiques ont découvert que le traitement devenait moins efficace à mesure que l’hétérogénéité augmentait.
Selon Westcott, cela suggère que l’hétérogénéité intratumorale confond en réalité la réponse immunitaire et que de fortes réponses de blocage des points de contrôle immunitaires ne sont réellement observées que dans les cas de tumeurs clonales.
Selon les chercheurs, les cellules T ne semblent pas rencontrer suffisamment de protéines ou d’antigènes malins spécifiques pour être activées. Lorsque les chercheurs ont implanté des tumeurs chez des souris avec des quantités sous-clonales de protéines qui déclenchent généralement une forte réponse immunitaire, les cellules T n'ont pas réussi à devenir suffisamment fortes pour attaquer la tumeur.
Selon Westcott, lorsque les cellules tumorales ont un faible pourcentage de clones, elles disparaissent complètement et le système immunitaire ne peut pas les détecter. « Sinon, vous pourriez avoir ces cellules tumorales fortement immunogènes qui devraient conduire à une réponse profonde des lymphocytes T », dit-il. "Les lymphocytes T ne sont pas suffisamment préparés et ne peuvent pas développer la capacité de tuer les cellules tumorales car ils ne reconnaissent pas suffisamment d'antigènes."
Pour déterminer si ces résultats s'appliqueraient à de vrais patients, les chercheurs ont examiné les données de deux petits essais cliniques portant sur des patients recevant un traitement par inhibiteur de blocage des points de contrôle pour un cancer colorectal ou un cancer de l'estomac. Après avoir analysé l'alignement des tumeurs des patients, ils ont découvert que les patients dont les tumeurs étaient plus homogènes répondaient mieux au traitement.
Selon Cortes-Ciriano, « notre compréhension du cancer s’améliore constamment, ce qui signifie de meilleurs résultats pour les patients ». « Grâce à la recherche et aux essais cliniques de pointe, les taux de survie après un diagnostic de cancer ont augmenté de manière significative au cours des 20 dernières années. Nous reconnaissons que le cancer de chaque patient est unique et nécessite une stratégie personnalisée. De nouvelles études qui nous aident à comprendre pourquoi certains traitements contre le cancer sont efficaces pour certaines personnes mais pas pour tous devraient être prises en compte dans la médecine personnalisée.
Les chercheurs affirment que les résultats soulèvent également la possibilité que le traitement des patients avec des médicaments bloquant le processus de réparation des mésappariements d’ADN afin d’augmenter le nombre de mutations que les lymphocytes T peuvent cibler ne soit pas bénéfique, voire nocif. Des essais cliniques sont en cours pour l'un de ces médicaments.
Si vous essayez de remplacer un cancer existant qui possède déjà un grand nombre de cellules cancéreuses dans la zone principale et où d’autres peuvent s’être propagées dans tout le corps, vous produirez une collection très hétérogène de génomes cancéreux. Et ce que nous montrons, c’est qu’il n’y a pratiquement aucune réponse à la thérapie par point de contrôle immunitaire en présence de cette hétérogénéité intratumorale significative.
Source : Nouvelles du MIT
📩 15/09/2023 10:14